リピドAを鍵分子として細菌と宿主の共生原理を化学で読み解く
生物間の多様な生命現象を、化合物を介した相互作用として捉える研究分野は「ケミカルエコロジー」と呼ばれます。本プロジェクトでは、この概念を細菌と宿主の関係へと拡張し、細菌由来の糖脂質リピドAを鍵分子とする「細菌‐宿主間ケミカルエコロジー」という新たな視点から、共生菌が宿主免疫を適度に調節し、共生関係を成立させる分子機構の解明を目指します。
リピドAは強力な免疫活性化能を有する一方、細菌種によってその化学構造は大きく異なります。特に、宿主と密接な関係を築く共生菌や寄生菌では、宿主との共進化の過程でリピドAの化学構造と免疫機能が最適化されてきた可能性があります。本プロジェクトでは、有機合成化学を基盤としてリピドAをはじめとする複雑かつ不均一な細菌由来複合糖質を構造が明確な純粋化合物として化学合成し、その構造と機能との関係を分子レベルで明らかにします。さらに、酢酸菌など特殊な環境に適応した細菌が有する特徴的なリピドAにも着目し、環境適応とリピドA構造の関係を理解するとともに、その分子設計原理を利用した新たな免疫制御分子の創製に挑戦します。
特色 FEATURE
複合糖質の精密化学合成を基盤とした「細菌‐宿主間ケミカルエコロジー」の開拓
共生菌由来リピドAを介した宿主免疫調節と共生現象の分子基盤解明
環境適応により多様化したリピドAの構造・機能解析と新規免疫制御分子の創製
成果 RESULTS
研究成果
共生菌リピドAから宿主免疫を制御する鍵分子を発見
腸管の恒常性維持には宿主と細菌の緻密な相互作用が必要です。私たちは、腸管関連リンパ組織であるパイエル板に共生する Alcaligenes faecalis に着目し、そのリポ多糖（LPS）の構造解析とリピドAの化学合成を行いました。A. faecalis のリピドAは複数の類縁構造からなる不均一な分子群でしたが、それぞれを純粋に化学合成して機能を比較することで、宿主免疫を適度に活性化するリピドA構造を同定しました。このリピドAは、強い炎症を引き起こすことなく、腸管粘膜免疫の恒常性維持に重要なIgAをはじめとする抗体産生を促進します。これらの成果は、共生菌が有する特徴的なリピドAが、単なる細菌の構成成分ではなく、細菌と宿主の関係を調節する分子の一つとして機能している可能性を示しています。
酢酸菌リピドAに着目した耐酸性免疫活性化分子の創製
細菌が生育する環境に応じて、リピドAの化学構造そのものも多様に進化しています。私たちは、酢酸菌 Acetobacter pasteurianus に着目しました。一般的なリピドAが酸に不安定なグリコシルリン酸構造をもつのに対し、酢酸菌リピドAはグルクロン酸を含む特徴的な構造を有します。私たちは、独自の有機合成法を用いて、前例のないグルクロン酸含有リピドAの化学合成を達成しました。得られた合成分子の機能を解析した結果、酢酸菌リピドAが酸性条件下でも比較的安定であり、「耐酸性免疫活性化分子」として機能することを明らかにしました。
今後の発展
細菌‐宿主間ケミカルエコロジーを読み解き、新たな免疫制御原理を創出する
今後は、A. faecalis やA. pasteurianusで得られた知見を基盤として、さまざまな細菌へと研究対象を広げ、リピドAの構造多様性と宿主免疫調節機能との関係を明らかにします。さらに、細菌由来分子による免疫制御が腸管免疫恒常性のみならず、その影響が全身や神経系へと波及する機構を解析することで、自己免疫疾患や腸脳相関を含む生命現象の分子基盤解明へと展開します。